Le microbiote intestinal : Un rôle clé dans les maladies psychiatriques et comportementales

L’essentiel

• le microbiote intestinal contribue à de nombreuses fonctions physiologiques : digestion des aliments, métabolisme des médicaments, modulation du système immunitaire et de l’axe corticotrope (axe du stress), protection de la barrière digestive
• des perturbations quantitatives (paucibiose) et/ou qualitatives (dysbiose) du microbiote intestinal pourraient être impliquées dans 90% des maladies
• les modèles animaux suggèrent que le microbiote joue un rôle essentiel dans le développement cérébral précoce. Des études chez les enfants autistes ont retrouvé des perturbations du microbiote qui pourraient être impliquées dans la pathophysiologie du trouble.
• des arguments indirects suggèrent que des perturbations du microbiote peuvent induire des troubles anxieux et dépressifs
• des marqueurs de translocation bactérienne anormaux ont été retrouvés chez des patients souffrant de schizophrénie et de trouble bipolaire, avec des différences entre les maladies.
• les technologies d’analyse du microbiote (méta-génomique) coûtent encore cher et ne sont pas de pratique courante, on peut toutefois espérer des résultats dans les prochaines décennies pour mieux diagnostiquer et traiter les perturbations du microbiote intestinal

QU’EST-CE QUE LE MICROBIOTE ?

Le microbiote est un ensemble de micro-organismes qui vivent dans un environnement spécifique. Le tube digestif humain abrite plus de 1014 bactéries, ainsi que des virus, levures et champignons, ce qui signifie qu’il y a 10 fois plus de cellules procaryotes (organismes d’une seule cellule qui ne possèdent pas de noyau) que de cellules eucaryotes (organismes à plusieurs cellules, contenant un ou plusieurs noyaux et autres structures plus complexes) dans l’organisme humain. D’un point de vue génomique, le microbiote humain contient 150 fois plus de gènes uniques que le génome humain. Le rôle du microbiote intestinal dans la régulation des fonctions vitales de son organisme hôte aurait ainsi été considérablement sous-estimé jusqu’à la publication de travaux récents.

Le microbiote est majoritairement composé de deux phyla bactériens majoritaires, Bacteroidetes et Firmicutes, composés de centaines d’espèces. Le microbiote se forme au cours des 3 premières années de la vie et a un rôle physiologique fondamental dans la motricité intestinale et le développement des systèmes immunitaire et métabolique, protégeant ainsi l’hôte de l’agression de certaines pathogènes et participant à la digestion, influençant notamment l’absorption et la distribution de nutriments mais aussi de médicaments. Parmi les autres propriétés du microbiote intestinal dont bénéficie l’hôte peuvent être cités : la synthèse de vitamine K et de tryptophane, les effets trophiques sur les cellules épithéliales intestinales, la transformation d’aliments non absorbés par la production d’acides gras à chaînes courtes (short-chain fatty acids SCFA), l’inhibition de la croissance d’agents pathogènes, le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale et mucosale, et la participation au métabolisme des xénobiotiques. Devenez la meilleur version de vous-même
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La dysbiose du microbiote intestinal et les conséquences potentielles sur le fonctionnement du système nerveux central

Le terme de dysbiose fait référence à des situations dans lesquelles une altération de la composition du microbiote peut potentiellement occasionner des effets négatifs sur l’hôte. Quatre mécanismes entremêlés ont été invoqués pour décrire ce que l’on appelle communément l’axe « microbiote-intestin-cerveau » :

1. la modification de la perméabilité intestinale, qui conduit à une augmentation de la perfusion de certaines endotoxines comme le lipopolysaccharide (LPS) dans la circulation sanguine. Le LPS est un composé inflammatoire contenu dans les parois des bactéries Gram -.
2. La modulation de l’inflammation locale et périphérique. Le microbiote intestinal module le développement des structures lymphoïdes et la différenciation des cellules immunitaires, l’inflammation et l’immunité ayant été impliquées dans les troubles psychiatriques majeurs.
3. la diminution de l’absorption de nutriments bénéfiques ou essentiels (comprenant les acides aminés, les vitamines, les acides gras polyinsaturés) et l’augmentation de la synthèse de composés délétères (l’ammoniaque, les phénols, les indoles, les sulphides)
4. l’activation/désactivation du système nerveux autonome qui est directement connecté au noyau du tractus solitaire. Ce noyau envoie à son tour des projections noradrénergiques des aires impliquées dans la régulation de l’anxiété : l’amygdale, le système cholinergique et le cortex.

Les maladies « psychiatriques » neurologiques chroniques associées à la dybiose intestinale

L’autisme

La dysbiose intestinale en psychiatrie a majoritairement été étudiée dans l’autisme. Ce trouble s’accompagne très fréquemment de troubles digestifs. Comparés aux sujets sains, les enfants souffrant d’autisme auraient 10 fois plus de bactéries de type Clostridium, une augmentation des Bacteroidetes et Desulfovibrio, et une diminution des Firmicutes et Bifidobacterium. Une augmentation de la perméabilité intestinale a également été décrite dans l’autisme ainsi qu’une élévation des taux sanguins de LPS et d’interleukine 6 (IL-6). Certaines études ont retrouvé également une perméabilité intestinale chez les apparentés de premier degré des enfants autistes, suggérant que ces changements seraient impliqués dans la genèse du trouble.

Troubles de l’humeur et troubles psychotiques

Il existe des arguments indirects chez l’humain pour suggérer l’influence du microbiote sur l’anxiété, l’humeur et les troubles psychotiques : l’administration expérimentale de LPS chez des sujets sains provoque des niveaux augmentés d’anxiété et de dépression, une augmentation du cortisol salivaire, de l’adrénaline plasmatique et de cytokines proinflammatoires. Une faible sécrétion d’acide gastrique a été rapportée chez les patients souffrant de troubles dépressifs majeurs. La diminution de l’acidité gastrique a été associée à la croissance réversible du microbiote au niveau de l’intestin grêle (small intestinal bacterial overgrowth (SIBO)) ainsi qu’à une augmentation de la perméabilité intestinale, de la malabsorption, des épisodes de diarrhée ou des constipations. Un autre argument pour le rôle du microbiote intestinal dans la régulation ou le déclenchement des troubles anxio-dépressifs est la sécrétion de neurotransmetteurs (GABA, sérotonine, noradrénaline, dopomine) par les bactéries du microbiote intestinal. Des marqueurs de translocation bactérienne anormaux, signant une augmentation de la perméabilité digestive, ont été retrouvés chez les sujets souffrant de schizophrénie et de troubles bipolaires [2].

Les traitements ciblant le microbiote intestinal et leurs applications potentielles en psychiatrie

Les probiotiques

Les probiotiques sont généralement définis comme des organismes vivants (préférentiellement d’origine humaine) qui pourraient produire un effet bénéfique sur la santé s’ils sont absorbés en quantité et en durée suffisantes. Les probiotiques sont capables de stabiliser la barrière muqueuse en augmentant la synthèse de mucine, en réduisant l’excès de croissance de certaines colonies bactériennes, en stimulant l’immunité de la barrière mucosale et en synthétisant des antioxydants. La plupart des probiotiques utilisés dans les préparations commerciales sont des bactéries lactiques incluant les Lactobacilli et les Bifidobacteria, ainsi que des Les probiotiques sont également retrouvés dans l’alimentation (notamment les fruits et légumes), 35% des bactéries pouvant survivre au passage gastrique.

L’administration d’une seule espèce de probiotique peut favoriser la croissance de plusieurs souches bactériennes et ainsi impacter largement la composition du microbiote. Un traitement par Lactobacillus casei pendant deux mois a montré une amélioration significative de l’anxiété et des symptômes dépressifs chez 39 patients souffrant d’un syndrome de fatigue chronique. Un traitement probiotique a également montré une efficacité dans l’amélioration des symptômes du syndrome SIBO associé avec les troubles anxio-dépressifs (voir plus haut). L’administration de L. helveticus et B. longum améliore les niveaux d’anxiété et d’humeur chez les individus sains. Les études ne sont pas toutes positives néanmoins : une administration de lait riche en L. casei n’a pas montré d’efficacité dans l’amélioration de l’anxiété et de l’humeur chez 132 adultes sains. Les individus inclus avaient toutefois en moyenne un niveau relativement élevé d’humeur à l’inclusion et il a été suggéré – comme beaucoup de principes actifs agissant sur l’humeur- que l’effet était d’autant plus important que le niveau d’humeur de base était bas.

Étant donné que l’autisme a été associé à une dysbiose du microbiote intestinal chez certains patients avec notamment une élévation des espèces de type Clostridium, certains auteurs ont tenté l’administration de probiotiques à des enfants souffrant d’autisme avec des résultats contradictoires.

Les probiotiques pourraient donc constituer un traitement d’intérêt pour tous les troubles psychiatriques dans lesquels une augmentation de la perméabilité intestinale a été rapportée, à savoir la dépression, l’anxiété, l’autisme, les troubles bipolaires de l’humeur et la schizophrénie.

Les modifications du regime alimentaire

Cryan et collaborateurs ont suggéré que le régime alimentaire était l’un des facteurs clés influençant la composition du microbiote intestinal Wu et collaborateurs ont montré que certains entérotypes étaient fortement corrélés au régime alimentaire à long terme. En particulier, les espèces de type Bacteroides sont associées quantitativement à un régime riche en protéine et en graisses, tandis que les espèces de type Prevotella sont associées à un régime riche en sucre mais ces résultats restent très débattus à ce jour et des études de grande ampleur sont nécessaires dans ce domaine. Une étude a révélé des modifications de la composition du microbiote intestinal dans les 24 heures suivant le passage d’un régime riche en graisses/pauvre en fibres à un régimes riche en fibres/ pauvre en graisses. L’adhérence à un régime occidental typique (riche en graisse et pauvre en fibres) pendant un mois a été associée à une augmentation de 71% des endotoxines plasmatiques. Parallèlement, l’observance d’un régime pauvre en graisse (et notamment pauvre en graisses saturées) et riche en fibres (nommé régime « prudent » ou « traditionnel ») pendant un mois diminuait le taux plasmatique d’endotoxines de 38% chez l’adulte sain [

En conclusion

La recherche sur l’implication de la dysbiose intestinale dans le maintien et le déclenchement des troubles psychiatriques majeurs en est à ses balbutiements. Nous avons vu les données préliminaires extrêmement prometteuses démontrant le rôle primordial du microbiote intestinal dans le développement du système immunitaire et de l’axe HPA chez l’animal. Malgré ces résultats très encourageants, peu d’études ont été conduites à ce jour sur le rôle du microbiote intestinal dans le déclenchement et l’entretien de troubles psychiatriques chez l’humain. Les techniques pour étudier la dysbiose intestinale ne sont pas encore répandues, mais leur coût est en train de diminuer et l’intérêt grandissant pour ce domaine de recherche promet de nouveaux développements techniques dans les années à venir.

L’anorexie mentale est une maladie qui frappe souvent les femmes, à partir de l’adolescence. L’image que la patiente a d’elle-même est déformée, et ne reflète pas la réalité. Un trait autistique ? 

L’anorexie mentale, c’est bien connu, est un trouble des comportements alimentaires. En effet, les personnes atteintes, très majoritairement des filles, sont obsédées par leur poids et la nourriture. Elles luttent contre la faim pour se maintenir à un poids bien trop faible, car c’est seulement ainsi qu’elles se sentent bien. Cette pathologie potentiellement mortelle semble être la conjugaison de facteurs sociaux, familiaux, génétiques et psychologiques.

D’une façon générale, les patients anorexiques présentent des caractéristiques comportementales particulières : une fascination pour certains détails, une tendance à tout centrer autour de soi ou la manifestation d’une rigidité comportementale. Des traits qui ressemblent à ceux observés chez les personnes autistes qui connaissent des troubles forts de la communication et de la socialisation. Rappelons que l’étymologie grecque autos signifie « soi-même ».

C’est pourquoi le Britannique Simon Baron-Cohen et ses collègues du Centre de recherche sur l’autisme de l’université de Cambridge ont tenté de mesurer l’importance des traits autistiques chez des adolescentes atteintes d’anorexie. Leurs résultats, publiés dans les colonnes de Molecular Autism, semblent indiquer que la frontière est plus ténue qu’on aurait pu le penser…

Être anorexique, c’est être moins empathique

Ce travail se base sur un corpus de 66 jeunes filles souffrant d’anorexie mentale, âgées de 12 à 18 ans. Les traits autistiques, leur capacité empathique et leurs facultés de systématisation (se complaire dans des systèmes routiniers, avec des règles bien établies et un rejet pour les situations nouvelles) ont été mesurés par l’intermédiaire de trois quotients respectifs (QA, QE et QS). Ces scores ont été comparés à ceux obtenus par 1.609 filles du même âge et n’étant affectées par aucun de ces deux troubles.

L’anorexie mentale s’accompagne de souffrances et d’un mal-être profond, caractérisés par un sentiment omniprésent de surpoids. Cette obsession pour la silhouette et la nourriture serait-elle la résultante d’une propension importante à présenter des traits autistiques ?

Il en ressort que les adolescentes anorexiques avaient des risques cinq fois plus importants d’obtenir des scores typiques des personnes autistes que leurs homologues non touchées par ce trouble, selon l’échelle QA. Plus de la moitié des patientes présentaient une situation sociale et communicationnelle que l’on juge intermédiaire entre l’autisme et la normale. Elles n’étaient que 15 % dans les 1.609 témoins.

Les résultats des QE et QS confortent ces premières données. Comme pour l’autisme (mais dans une moindre mesure), l’anorexie mentale semble généralement abaisser les capacités d’empathie et, au contraire, augmenter la tendance à la systématisation.

L’anorexie, un symptôme de l’autisme ?

Qu’en conclure ? Bonnie Auyeung, l’une des chercheuses, tente d’apporter un éclairage. Si l’autisme est majoritairement masculin, tandis que l’anorexie se retrouve essentiellement chez les filles, la scientifique suggère que le diagnostic de l’autisme pourrait être sous-évalué dans la population féminine. Pourquoi ? Parce que l’on repérerait d’abord l’anorexie mentale à l’adolescence et que l’on associerait ensuite les autres troubles comportementaux à cette pathologie, alors qu’ils ne s’agirait que de symptômes supplémentaires de l’autisme.

Les auteurs perçoivent dans leur découverte une voie potentielle pour aider les patientes anorexiques. En les aidant à reporter leur attention sur un objet autre que leur poids et la nourriture qui serait beaucoup moins nocif pour la santé, ils espèrent faciliter la rémission. Ce pourrait également être la porte ouverte à une prise en charge sociale et communicationnelle du trouble de la conduite alimentaire.

Et si la cause de la boulimie était un « noyau autiste »?

Des scientifiques britanniques ont fait une étude dont les résultats semblent aller dans le sens de l’existence d’un tel noyau. En France, la psychanalyse semble elle aussi s’avancer dans cette direction. Il ressort de ces nouveaux éléments une réflexion qui rejoint la thèse que défend boulimie.fr : ce ne serait pas la boulimie anorexie qui créerait l’enfermement mais ce serait parce qu’on est déjà « enfermé » qu’on deviendrait boulimique..

«J’ai trouvé sur un forum de psychanalyse» m’écrit Marie-Eve Caldéra, une «forumeuse» qui nous enrichit très souvent de ses lectures, «une discussion sur le thème : lien entre boulimie et autisme. Le sujet a été lancé par un étudiant qui, apparemment, travaille sur l’hypothèse de l’existence d’un noyau autiste chez les personnes boulimiques. Il cite en particulier Myriam Boubli.»

Myriam Boubli: modes de défense et de relations d’objet de type autistique chez les adolescents anorexiques.

«L’adolescente anorexique utilise des modes de défense extrêmes, proches de ceux présents chez les enfants autistes: accrochage à une sensorialité aux qualités particulières, à une sensorialité parfois démantelée, à des rythmes non libidinalisés qui permettent la fuite dans la bi dimensionnalité, la négation de l’objet (on ne voit pas les autres). La pensée, très intellectualisée, est coupée de ses racines émotionnelles et peut perdre toute créativité si ce clivage se perpétue. Ces modes de défense favorisent l’évitement de l’angoisse massive issue de la crise pubertaire, la confrontation à la génitalité.

Dans l’anorexie et la boulimie suivie de vomissements nous avons affaire à une modification importante des modes de défense et de la relation à l’objet grâce à une reprise de contact avec une pensée non coupée de ses racines émotionnelles et sexuelles.»

Autisme et A.B.A: une pédagogie du progrès:

Mais une autre explication sur l’autisme mérite d’être regardée avec intérêt. L’autisme ne serait pas une maladie psychique, un repli plus ou moins volontaire sur soi. On abandonne ici les derniers tenants de la psychanalyse pour considérer ce trouble comme un handicap physiologique, sur lequel on peut enfin avoir prise grâce à un accompagnement précoce, individualisé et intensif.

Et s’il en était de même pour les personnes à symptômes boulimiques anorexiques sévères. Si elles étaient elles aussi différentes? Si leur difficulté (qui n’affecte que la vie émotionnelle et non la vie intellectuelle) était d’origine différente? Si elles avaient besoin d’être suivies par un neuro-gastro-entérologue pour étudier leur micobiote intestinal et ainsi adapter leur alimentation, voire même ajouter certains probiotiques pour les aider à rééquilibrer tout cela?

Autisme et microbiote intestinal

Les maladies psychiatriques touchent en France 1 personne sur 5 et représentent un enjeu majeur de santé publique. Les progrès de la science et de la médecine sont essentiels pour mieux comprendre ces maladies, leurs causes et leurs mécanismes, et favoriser ainsi le développement d’innovations diagnostiques et thérapeutiques pour mieux les combattre.

Joël Doré est membre de l’Unité de recherche Microbiologie de l’alimentation au service de la santé (Micalis). Formé à l’écologie microbienne, il a développé la métagénomique intestinale, à la fois vers des applications diagnostiques et comme outil d’étude des interactions aliment-microbiote-hôte.

Le projet de recherche: microbiote intestinal chez les personnes avec TSA (troubles du spectre de l’autisme)

Comprendre le rôle des facteurs environnementaux dans l’autisme

Depuis 1975, l’augmentation exponentielle de l’incidence de l’autisme (plus de 1% de la population) suggère le rôle important des facteurs environnementaux, dont celui de la possible altération de la relation entre l’hôte et sa flore (on parle aujourd’hui de microbiote).

La prévention de la dysbiose, maladie du microbiote, en particulier sur un terrain “métabolique“, par nature inflammatoire, est une composante de la prise en charge des maladies psychiatriques qui doit être explorée. Elle ne permettra pas de guérir, mais améliorera la qualité de vie et le contexte général pour un grand nombre de patients, favorisant ainsi la prise en charge ultérieure et potentialisant ses effets.

Le projet MicrobiAutisme, une étude observationnelle au service de l’autisme

Grâce au Prix Marcel Dassault 2017, Joël Doré souhaite mettre son expertise au service d’un sujet de santé publique, les troubles du spectre de l’autisme (TSA), pour lequel il n’existe aucun traitement curatif, et ainsi améliorer la prévention et la thérapeutique.

Partant du constat que des symptômes gastro-intestinaux sont fréquemment observés chez les personnes avec troubles autistiques, Joël Doré et son équipe vont observer, chez 150 patients autistes Asperger et 50 personnes témoins, l’hyper-perméabilité intestinale, l’inflammation, le stress oxydant et la dysbiose du microbiote.

Il formule l’hypothèse que ces facteurs seraient associés et formeraient un cercle vicieux favorisant l’installation de symptômes gastro-intestinaux fréquemment observés chez les patients, impactant leur bien-être et leur santé.
Une évaluation précise et globale des altérations de la physiologie et du microbiote intestinal dans les troubles du spectre de l’autisme permettra d’en rechercher les corrélations avec la sévérité des symptômes gastro-intestinaux. Le but sera d’identifier des biomarqueurs pertinents et de dégager des pistes innovantes qui permettraient une prise en charge clinique visant à résoudre ces symptômes.

Si dans un premier temps, ce projet a pour but de documenter les relations entre la perméabilité de la barrière intestinale, l’inflammation et les troubles du spectre de l’autisme, Joel Doré cherchera dans un second temps à démontrer le lien de causalité par un essai préclinique de transplantation de microbiote fécal. Le microbiote de patients présentant une symptomatologie gastro-intestinale absente, modérée ou sévère sera implanté chez des animaux sans germes pour évaluer le transfert des symptômes gastro-intestinaux ainsi que les paramètres associés de comportement, de cognition, d’anxiété et de socialisation.